Khám phá mục tiêu thuốc điều trị ung thư buồng trứng bằng việc giải trình tự tế bào đơn

Ung thư buồng trứng là một căn bệnh hiếm gặp nhưng đây vẫn là nguyên nhân đứng thứ năm gây tử vong liên quan đến ung thư ở phụ nữ (1). Hầu hết phụ nữ không được chẩn đoán cho đến khi ung thư tiến triển đáng kể và di căn sang các bộ phận khác của cơ thể. Chỉ có nhiều nhất 50% phụ nữ sống sót sau 5 năm kể từ lần chẩn đoán đầu tiên.

Nhưng các phương pháp điều trị ung thư buồng trứng cho những người mắc bệnh ung thư buồng trứng đang dần được mở rộng khi kể tư năm 2014, FDA đã phê duyệt nhiều loại thuốc hơn so với 60 năm trước (2). Tuy nhiên, hiệu quả điều trị và tác dụng phụ của mỗi loại thuốc lại có sự khác biệt đối với những cá thể khác nhau (3).

Phương pháp giải trình tự tế bào đơn

Phương pháp giải trình tự tế bào đơn giúp các nhà nghiên cứu hiểu rõ hơn về cách sự đa dạng của các quần thể tế bào ảnh hưởng đến cơ chế hoạt động và độc tính của các loại thuốc, thông qua việc khám phá các tế bào hiếm và các trạng thái tế bào cụ thể

Gần đây, một nhóm các nhà nghiên cứu đã sử dụng giải pháp Chromium Single Cell Immune Profiling để khám phá về vi môi trường khối u của các khối u nguyên phát, di căn và cổ trướng—sự tích tụ chất lỏng dư thừa trong bụng do áp lực từ các khối u thường thấy ở những người mắc bệnh ung thư giai đoạn cuối. Đáng chú ý, họ đã phát hiện ra một quần thể tế bào lympho xâm nhập khối u (TIL) trong cổ trướng có thể di chuyển đến và tăng cường phản ứng miễn dịch ở các khối u nguyên phát và di căn (4).

Phản ứng của tế bào T với khối u ung thư buồng trứng

Để nghiên cứu mối quan hệ giữa các khối u, di căn và cổ trướng, các nhà nghiên cứu đã kiểm tra mẫu từ bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng thanh dịch độ cao (HGSOC) – loại ung thư buồng trứng phổ biến nhất, chiếm 70% tổng số trường hợp. Trong đó, 75% số bệnh nhân đã có di căn và cổ trướng lan rộng sau khi được chẩn đoán. Tuy nhiên, đáng tiếc là cho đến nay thì các lựa chọn điều trị hiệu quả cho các bệnh nhân mắc bệnh vẫn còn hạn chế.

Ung thư biểu mô huyết thanh của buồng trứng. Buồng trứng trái, hình ảnh bệnh lý và mô học. Nhà cung cấp hình ảnh: Ed Uthman, Houston, TX, Hoa Kỳ (CC BY 2.0).

Liệu pháp miễn dịch có hiệu quả đối với một số bệnh nhân—gần 10% trong số 125 bệnh nhân trước đây được điều trị bằng hóa trị liệu đã đáp ứng với avelumab trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1b (5). Sự khác nhau trong việc đáp ứng trị liệu có thể đến từ sự khác biệt về số lượng tế bào T thâm nhiễm miễn dịch (TIL) xâm lấn hiệu quả vào khối u nguyên phát và di căn của nó.

Trong một bài báo nghiên cứu khoa học của nghiên cứu đến từ Trung tâm Ung thư Moffitt, giải pháp Chromium Single Cell Immune Profiling and our Single Cell Multiome ATAC + Gene Expression đã được sử dụng để phân tích 83.454 tế bào T ghi nhớ trong mẫu mô đến từ 122 khối u HGSOC (6). Họ xác nhận rằng ung thư buồng trứng là một bệnh sinh miễn dịc khi 3% tổng số thụ thể tế bào T (TCR) trong tế bào T CD8+ từ các khối u đã nhận ra kháng nguyên ung thư buồng trứng. Phát hiện này chỉ ra rằng liệu pháp miễn dịch lẽ ra nên có hiệu quả trong việc điều trị bệnh mặc dù các thử nghiệm lâm sàng lại cho thấy điều ngược lại. 

Điều trị ung thư buồng trứng: Xem xét lại vai trò của cổ trướng trong việc hình thành bệnh ung thư buồng trứng trong vi môi trường khối u

Các nhà nghiên cứu cho rằng các Tế bào T được tìm thấy với nồng độ cao trong dịch cổ trướng có thể đóng vai trò quan trọng trong phản ứng miễn dịch đối với các khối u ung thư buồng trứng và mở ra con đường cải thiện các phản ứng trị liệu miễn dịch .

Trong bài nghiên cứu được đăng trên tạp chí Nature, giải pháp Chromium Single Cell được sử dụng để so sánh thành phần tế bào miễn dịch của năm vị trí riêng biệt liên quan đến khối u—bao gồm khối u buồng trứng nguyên phát, di căn mạc nối, cổ trướng, hạch bạch huyết vùng chậu và máu ngoại vi— từ 14 bệnh nhân bị ung thư buồng trứng tiến triển với những phản ứng khác nhau với hóa trị. Các tế bào miễn dịch được phân thành năm dòng tế bào chính, bao gồm tế bào bạch huyết, tế bào tủy, tế bào mô đệm, tế bào nội mô và tế bào ung thư dựa trên các gene marker cơ bản.

Các khối u nguyên phát và di căn có cấu tạo tế bào cơ bản giống nhau; các hạch bạch huyết vùng chậu chứa phần lớn các tế bào B và tế bào T CD4+; máu ngoại vi chứa tế bào lympho và bạch cầu đơn nhân.

Cổ trướng có số lượng lớn tế bào mô đệm và tế bào miễn dịch, đặc biệt là tế bào T CD8+, đại thực bào và tế bào đuôi gai, đại diện cho cấu tạo điển hình của môi trường viêm. Tất cả các mẫu cổ trướng cũng chứa tế bào ung thư.

Các quần thể tế bào T được phân tích sâu hơn trong các mẫu từ bệnh nhân mắc HGSOC bằng cách sử dụng phương pháp phân cụm không giám sát. Trong đó, họ đã xác định được 5 cụm CD4+, 5 cụm CD8+ và 2 cụm tế bào mới chưa từng được nhìn thấy trước đây. Một cụm tế bào CD8+ effector memory T cells có biểu hiện gen GZMK cao được tìm thấy với tỷ lệ đáng kể trong các tế bào cổ trướng. Điều thú vị là các nghiên cứu trước đây đã phát hiện ra rằng các khối u ung thư phổi được làm giàu bằng các tế bào T GZMK+ này phản ứng tốt hơn với liệu pháp miễn dịch.

Phân tích sâu hơn trong điều trị ung thư buồng trứng

Các tế bào GZMK+T có nguồn gốc từ cổ trướng có chung trình tự TCR với các tế bào T đã cạn kiệt trong các khối u nguyên phát và di căn. Điều này cho thấy những tế bào này có khả năng xâm nhập vào các khối u, sau đó chúng biệt hóa thành các tế bào T đã cạn kiệt.

Do hàm lượng tế bào T GZMK+ được tìm thấy ở mức cao trong các khối u ung thư phổi có liên quan đến tiên lượng ung thư phổi tốt hơn nên việc nhắm mục tiêu vào các tế bào này ở bệnh nhân có thể cải thiện kết quả điều trị. Cụ thể hơn, sau khi phân nhóm nhỏ hơn trong quần thể tế bào T, người ta phát hiện tế bào T pre-exhausted GZMK – các tế bào T tiền kích hoạt sẽ tích tụ trong các khối u phổi và ung thư da sau điều trị dựa trên kiểm soát miễn dịch. Các nhà nghiên cứu đặt ra giả thiết rằng việc tăng tốc độ di chuyển của tế bào [GZMK⁺ CD8⁺ effector memory T cells] có nguồn gốc từ cổ trướng vào các điểm khối u có thể là một hướng điều trị đầy tiềm năng cho ung thư buồng trứng.

Nguồn tham khảo:

1. https://www.aacr.org/patients-caregivers/awareness-months/ovarian-cancer-awareness-month/
2. https://ocrahope.org/news/2022-breakthroughs-in-ovarian-cancer-research-and-treatment/#:~:text=Ovarian%20cancer%20immunotherapy&text=Some%20monoclonal%20antibodies%20are%20considered,cells%20to%20kill%20cancer%20cells.
3. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-mirvetuximab-soravtansine-gynx-fra-positive-platinum-resistant
4. Zheng X, et al. Single-cell analyses implicate ascites in remodeling the ecosystems of primary and metastatic tumors in ovarian cancer. Nat Cancer 4: 1138–1156 (2023). doi: 10.1038/s43018-023-00599-8
5. Disis ML, et al. Efficacy and Safety of Avelumab for Patients With Recurrent or Refractory Ovarian Cancer Phase 1b Results From the JAVELIN Solid Tumor Trial. JAMA Oncol 5: 393-401 (2019). doi:10.1001/jamaoncol.2018.6258
6. Anadon CM, et al. Ovarian cancer immunogenicity is governed by a narrow subset of progenitor tissue-resident memory T cells. Cancer Cell 40 (5): P545-557.E13 (2022). doi: 10.1016/j.ccell.2022.03.008