Mặc dù có nhiều cách để điều trị, ung thư phổi vẫn là căn bệnh nổi tiếng khó điều trị nếu không được phát hiện sớm vì hầu hết ung thư phổi sớm muộn gì cũng sẽ kháng hóa trị, vốn là phương pháp điều trị chủ lực. Nhân dịp tháng nhận thức về ung thư phổi (tháng 11), chúng tôi đề cao nghiên cứu gần đây đã nhấn mạnh được tiềm năng của các kỹ thuật tế bào đơn (single-cell) để tìm ra các yếu tố thúc đẩy tiến triển và kháng thuốc của khối u. Trong nghiên cứu này, các nhà khoa học đã phát hiện ra 1 trạng thái tế bào mới, có độ linh động cao mà họ tin rằng chúng đóng một vai trò to lớn trong việc các khối u trở nên kháng hóa trị. Bài viết này sẽ chỉ cách mà các nhà khoa học nhìn thấu được sự tiến hóa của khối u thông qua lập hồ sơ hệ phiên mã ở mức tế bào đơn và lập bản đồ các vị trí mở trên nhiễm sắc thể.
![national-cancer-institute-zofbft0m_bu-unsplash](https://genesmart.vn/wp-content/uploads/2023/12/national-cancer-institute-zofbft0m_bu-unsplash.jpg)
Ung thư phổi là gì?
Ung thư phổi là loại ung thư gây tử vong hàng đầu ở cả nam và nữ, chiếm 25% tổng số ca tử vong do ung thư. Số người chết mỗi năm vì ung thư phổi cao hơn tổng số người chết vì ung thư đại tràng, ung thư vú, và ung thư tuyến tiền liệt cộng lại. Có thể phân ung thư phổi ra làm 2 loại dựa trên mô học: Ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) và ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Khoảng 85% trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) thuộc 1 trong 3 loại phụ (subtype) là: ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma – AC), ung thư tế bào vảy (squamous cell carcinoma – SCC) và ung thư tế bào lớn (large cell carcinoma – LCC). Bệnh nhân nếu được chẩn đoán sớm, trước khi ung thư lan đến các cấu trúc lân cận (hoặc xa hơn) thì có tỷ lệ sống qua 5 năm cao hơn.
Mặc dù có nhiều liệu pháp để điều trị ung thư phổi tùy vào giai đoạn hoặc kiểu gene, nhưng hóa trị vẫn là phương pháp chuẩn cho cả ung thư phổi tế không tế bào nhỏ (NSCLC) lẫn ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC). Tuy nhiên, một số khối u phổi lại kháng hóa trị, và trong hầu hết các trường hợp thì ngay cả những khối u đáp ứng điều trị cũng sẽ phát triển khả năng kháng hóa trị dẫn đến khả năng điều trị ung thư phổi giai cuối rất hạn chế (1).
Tính không đồng nhất của các loại khối u trong tế bào ung thư
Tất cả các loại khối u trong ung thư đều được biết đến là có tính không đồng nhất, có nghĩa là chúng bao gồm nhiều loại tế bào khác nhau và ở nhiều trạng thái chức năng khác nhau. Mặc dù người ta tin rằng đột biến gene là động lực chính để khối u tiến triển, tuy nhiên việc khối u tiến triển như thế nào vẫn chưa được hiểu rõ. Các kỹ thuật tế bào đơn (single-cell) cho phép các nhà nghiên cứu có cái nhìn sâu hơn về tính không đồng nhất của khối u, sự thay đổi của khối u trong quá trình tiến triển của ung thư, và các phản ứng sau điều trị. Hiểu được cách khối u kháng hóa trị sẽ giúp tạo ra các liệu pháp điều trị hiệu quả cho ung thư giai đoạn cuối.
Trong nghiên cứu gần đây, tiến sỹ Marjanovic và các nhà khoa học khác tại Mỹ đã sử dụng kỹ thuật tế bào đơn để nghiên cứu ung thư biểu mô tuyến ở phổi (LUAC) trên mô hình chuột (2). Bằng công nghệ giải trình tự RNA tế bào đơn (single-cell RNA sequencing, gọi tắt là scRNA-seq), nhóm nghiên cứu đã lập hồ sơ hệ phiên mã của tổng cộng 3,891 tế bào đơn từ 39 con chuột ở 8 giai đoạn khác nhau của ung thư biểu mô tuyến ở phổi. Họ đã phát hiện ra sự không đồng nhất tế bào tăng dần theo thời gian, và sự gia tăng tính đa dạng trong hệ phiên mã này không phải do đa dạng di truyền gây ra (cụ thể là không phải do CNV). Tìm hiểu sâu hơn, họ phát hiện ra rằng hầu hết các tế bào có hệ phiên mã mang đặc điểm của biểu mô ruột và/hoặc dạ dày hoặc biểu mô gan phôi. Về bản chất, những tế bào này không còn giống nhiều với tế bào phổi, điều này cho thấy tế bào có thể có khả năng chuyển đổi thành loại tế bào khác.
Trong số các quần thể tế bào mà nhóm nghiên cứu tìm thấy, có một quần thể dạng hỗn hợp của nhiều loại tế bào khác nhau từ tế bào gốc lá nuôi phôi (trophoblast) cho đến nguyên bào sụn (chondroblast) và biểu mô ống thận (kidney tubular epithelium). Những tế bào này ở một trạng thái gọi là “trạng thái linh động cao của tế bào” (high-plasticity cell state – HPCS), các nhà khoa học tin rằng tế bào ở trạng thái này có khả năng biệt hóa thành nhiều loại tế bào khác nhau. Trạng thái linh động cao của tế bào (HPCS) đóng vai trò như một trạng thái chuyển tiếp để các tế bào có thể tạo thành các kiểu hình mới và kháng hóa trị.
Sau đó, nhóm nghiên cứu dùng công nghệ giải trình tự tế bào đơn cho các vị trí mở trên nhiễm sắc thể (scATAC-seq) và phát hiện ra các gene đặc trưng cho HPCS (trạng thái linh động cao của tế bào) được mở ra nhiều hơn, điều này giúp dự đoán rằng các khối u đang bắt đầu di căn. Các phân tích khác cũng chỉ ra tế bào HPCS của chuột phát triển nhanh và nhiều, và tính kháng hóa trị cũng tăng so với những tế bào không phải HPCS – và dĩ nhiên những tế bào này khác với tế bào gốc ung thư cũng như khác với tế bào gốc. Quan trọng là khi kết hợp hồ sơ dữ liệu giải trình tự RNA tế bào đơn (scRNA-seq) với dữ liệu từ Bản đồ gene ung thư (The Cancer Genome Atlas – TCGA) lấy từ việc giải trình tự RNA nhiều tế bào (bulk) thì nhóm nghiên cứu phát hiện ra những người có tế bào ung thư phổi dạng HPCS thì khả năng sống sót kém. Nhóm nghiên cứu cũng nhận thấy trạng thái HPCS có thể dùng để dự đoán kết quả xấu cho tất cả các loại khối u trên Bản đồ gene ung thư (TCGA), điều này cho thấy trạng thái HPCS có thể sẽ tồn tại ở các loại khối u khác trên người.
Hướng tới thay đổi mẫu hình trong điều trị các khối u lan rộng
Trong nghiên cứu này, HPCS được xem là động lực chính dẫn đến kháng thuốc trong ung thư phổi, từ đó chỉ ra một số mục tiêu mà thuốc mới có thể nhắm vào. Thuốc mới là chìa khóa để điều trị hiệu quả hơn cho ung thư phổi giai đoạn cuối, khi mà các tế bào trở nên kháng hóa trị. Hoặc cũng có thể kết hợp thuốc mới (nhắm vào tế bào HPCS) với hóa trị để ngăn ngừa khối u kháng thuốc cũng như tái phát sau điều trị. Ngoài ra, kỹ thuật tế bào đơn có thể giúp các nhà khoa học nghiên cứu vai trò của tế bào HPCS trong các loại ung thư khác, tăng hiểu biết về tính không đồng nhất của khối u và ứng dụng rộng rãi hơn các loại thuốc điều trị mới.
Tài liệu tham khảo
1) Kim, E. S. (2016). Chemotherapy resistance in lung cancer. Lung Cancer and Personalized Medicine, 189-209.
2) Marjanovic, N. D., Hofree, M., Chan, J. E., Canner, D., Wu, K., Trakala, M., … & Tammela, T. (2020). Emergence of a high-plasticity cell state during lung cancer evolution. Cancer Cell, 38(2), 229-246.
------------
GENESMART CO., LTD | Phân phối ủy quyền 10X Genomics, Altona, Biosigma, Hamilton, IT-IS (Novacyt), Norgen Biotek, Rainin tại Việt Nam.